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結直腸癌為什么需要基因檢測？來源：求臻醫學 結直腸癌 為什么需要基因檢測 PART1
結直腸癌概述 定義 發病機制 臨床表現 01.定義 結直腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，可以發生在結腸或直腸的任何部位,但以直腸、乙狀結腸最為多見，其余依次見于盲腸、升結腸、降結腸及橫結腸。 結腸癌是指回盲部至乙狀結腸直腸交界處的癌。以橫結腸的脾曲為界，將結腸分為左、右半結腸。據統計，2/3的結直腸癌發生于左半結腸，另外1/3則發生于右半結腸。 直腸癌是乙狀結腸直腸交界處至齒狀線之間的癌。 02.發病機制 發病相關的因素主要包括：飲食因素、疾病因素、家族遺傳因素及年齡等。 1. 飲食因素：高脂肪、高蛋白、低膳食纖維素的攝入；維生素缺乏；腸道菌群失調；亞硝酸鹽類化合物的攝入 2. 疾病因素：潰瘍性結腸炎、大腸息肉和腺瘤等疾病均與CRC有關，目前認為腺瘤性息肉、絨毛狀腺瘤、家族性多發息肉病等是CRC的癌前病變 3. 家族遺傳因素：遺傳相關的結直腸癌的發病率約占CRC的20%，主要包括Lnych綜合癥、家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病綜合征、鋸齒形息肉病綜合征、色素沉著息肉綜合征、李-弗美尼綜合征和Cowden綜合征、 MUTYH相關性息肉病 4. 年齡因素：既往認為CRC的發病率隨著年齡的增大而增高 03.臨床表現 早期結直腸癌可無明顯癥狀，病情發展到一定程度可出現下列癥狀： 排便習慣改變 大便性狀改變（變細、血便、黏液便等） l腹痛或腹部不適 腹部腫塊 腸梗阻相關癥狀 貧血及全身癥狀：如消瘦、乏力、低熱等 PART2 病理分型 以病理組織學檢查為依據，根據WHO分型系統，結直腸癌可分為： 普通類型腺癌 特殊類型腺癌：篩狀粉刺型腺癌、髓樣癌、微乳頭狀癌、黏液腺癌、鋸齒狀腺癌、印戒細胞癌 少見類型癌：腺鱗癌、梭形細胞癌、鱗狀細胞癌、未分化癌 其他類型癌 其中黏液腺癌、印戒細胞癌、未分化癌的惡性程度高 PART3 臨床分期及預后
01.臨床分期 結直腸癌的TNM分期系統 最常用來對結直腸癌進行分期的系統是美國癌癥聯合委員會（AJCC）的TNM分期系統。在TNM分期系統中，醫生使用體格檢查、活檢和影像檢查等的結果來回答TNM分期中的3個關鍵問題： 腫瘤（T）：原發腫瘤在哪里，擴散到腸壁和臨近器官有多深？ 淋巴結（N）：腫瘤是否擴散到淋巴結？如果有的話，擴散到了哪里的淋巴結和影響到了多少淋巴結？ 轉移（M）：癌癥已經轉移到身體的其他部位嗎？ 原發腫瘤 (T) 描述了癌癥在腸壁5層浸潤的程度： Tis 原位癌，局限于上皮內或侵犯黏膜固有層 T1 腫瘤侵犯黏膜 T2 腫瘤侵犯固有肌層 T3 腫瘤穿透固有肌層到達漿膜下層，或侵犯無腹膜覆蓋的結直腸旁組織 T4a 腫瘤穿透腹膜臟層 T4b 腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結構 區域淋巴結（N） 描述了淋巴結受累的程度： N1 有1-3枚區域淋巴結轉移 N1a 有1枚區域淋巴結轉移 N1b 有2-3枚區域淋巴結轉移 N1c 漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結腸/直腸周圍組織內有腫瘤種植, 無區域淋巴結轉移 N2 有4枚以上區域淋巴結轉移 N2a 4-6枚區域淋巴結轉移 N2b 7枚及更多區域淋巴結轉移 遠處轉移（M） 描述了遠端轉移的情況： M1 存在一個或多個遠隔部位、器官或腹膜的轉移 M1a 遠處轉移局限于單個轉移部位或器官，無腹膜轉移 M1b 遠處轉移局限于兩個及以上的轉移部位或器官，無腹膜轉移 M1c 腹膜轉移，伴或不伴其他部位或器官轉移 結直腸癌的TNM分期組合 一旦確定了T、N和M，就將這些信息組合并使用數字0和羅馬數字I到IV來表示一個分期，這稱為分期組合。某些分期會有進一步的亞分期，通過字母來表示，如IIA和IIB都是II期。舉例，如果一個患者是T4a、N2a、M0，對應具體的腫瘤分期就是ⅢC期。 Ⅰ期 侵犯粘膜或基層，無淋巴結轉移 Ⅱ期 侵犯外膜或漿膜，無淋巴結轉移 Ⅲ期 已經有局部淋巴結轉移，術后復發風險高 Ⅳ期 出現了遠端轉移 結直腸癌轉移途徑，1.局部擴散（壁內環形，縱行擴散，壁外蔓延）；2.淋巴道擴散；3.血道擴散：肝臟最常見；4.種植轉移（粘膜面，漿膜面） 02.預后 結直腸癌預后主要和分期相關，一般Ⅰ期的結直腸癌五年生存率大概是80%-90%，Ⅱ期的結直腸癌五年生存率在70%左右，Ⅲ期的五年生存率一般在30%-50%，Ⅳ期的五年生存率一般在10%左右 PART4 治療與基因檢測 目前腫瘤的主要治療方法包括：手術治療、放射治療、化學藥物、靶向藥物、免疫治療和聯合治療。2015年1月20日，美國總統奧巴馬在國情咨文中宣布“精準醫療計劃”，標志著精準醫療時代的到來，精準醫療就是指根據患者的基因檢測結果給予相匹配的靶向/免疫治療策略。 根據CSCO指南和NCCN指南： IA、IB期結直腸癌患者給予手術治療即可，無須術后輔助治療； IIA、IIB期結直腸癌患者以手術治療為主，高危患者術后需要輔助治療，推薦進行MSI-H/dMMR的檢測， MSI-H/dMMR型患者預后較好，但不能從術后5-FU輔助治療中獲益； IIIA-IIIC期結直腸癌患者主要是術前同步放化療+手術+輔助化療，指南里并未推薦進行基因檢測； Ⅳ期結直腸癌患者指南里推薦進行KRAS、NRAS、BRAF等基因的檢測，并且根據具體的檢測結果給予對應治療。 指導靶向、免疫治療用藥 以KRAS、NRAS和BRAF的檢測結果為例，如果這三個基因均是野生型，可以推薦使用兩藥或三藥化療（5FU/奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康）±西妥昔單抗/帕尼單抗（左半結腸癌），患者PFS（ 無進展生存期）和OS（總生存期）均有受益，其他基因對應治療方案詳見下表。 指導化療用藥 伊立替康和氟尿嘧啶是結直腸癌常用的化療藥物，現有研究結果表明UGT1A1*28等位基因的存在可導致伊立替康活性代謝產物SN-38的顯著增加，從而發生腹瀉/中性粒細胞減少的幾率顯著增加，因此建議該基因純合型患者每3周最大輸注劑量降低至400mg。接受氟尿嘧啶類藥物治療的患者，需要考慮DPYD的基因狀態，并根據突變狀態給予合適的藥物劑量。 總結 基于NGS的結直腸癌基因檢測可以做到ALL IN ONE，一次檢測提供多種提示信息： 1. 指導結直腸癌患者靶向藥物選擇，如靶向藥西妥昔單抗只適用于KRAS、NRAS和BRAF野生型患者 2. 指導結直腸癌患者免疫藥物選擇，如免疫治療藥物適合dMMR/MSI-H型患者 3. 指導結直腸癌患者化療藥物選擇，如UGT1A1*28等位基因的存在使得伊立替康毒副作用增加，因此應降低藥物使用劑量 4. 提示結直腸癌患者家族遺傳風險，如攜帶MLH1基因胚系致病性突變個體，患結直腸癌風險增加，應加強篩查，早發現早治療，爭取最佳預后 |
評估遺傳風險 遺傳性腫瘤是指由特定致病基因突變導致并具有家族聚集性的腫瘤類型，約占癌癥的5-10%。遺傳性腫瘤具有如下特征：發病年齡輕、成對器官的雙側腫瘤，如雙側乳腺癌，雙側腎癌、無外環境風險因素出現、多發原發性腫瘤、有家族史和罕見腫瘤。
與遺傳性結直腸癌相關的綜合征有很多，以林奇綜合征（LS）為例，該綜合征由EPCAM, MLH1,MSH2, MSH6和PMS2的胚系致病性突變相關，患CRC等多種惡性腫瘤的風險增加，有這些基因突變導致的結直腸癌占總患者群體的2-4%。 針對于LS個體，結腸癌的
