據國家癌癥中心發布的最新一期全國癌癥統計數據顯示，結直腸癌（colorectal cancer, CRC）已經成為位居發病率前5的惡性腫瘤，是危害國民健康的重大危險因素。

結直腸癌早期較為隱蔽，初診時約有20%~25%患者已經為伴有轉移的Ⅳ期轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC），同時，接受根治性手術的病人約有1/3最終會出現疾病轉移復發。轉移性結直腸癌患者轉移程度和累及器官的不同，其治療手段和預后也不盡相同，因此治療轉移性結直腸癌已經成為全球性的攻堅戰役。

多項研究顯示，轉移性結直腸癌患者中約有8-15%的患者會出現BRAF基因突變，而其中絕大部分為V600E突變，這種類型的轉移性結直腸癌在標準一線化療失敗后，從標準治療方案中獲益有限，客觀緩解率（ORR）小于10％，無進展生存期（PFS）時間約為2個月，總生存期（OS）時間僅為4到6個月。而目前較火的免疫治療方案如PD-1僅對微衛星不穩定性（MSI）高或者錯配修復缺陷結直腸癌患者可能有作用，但是這部分患者不到20%。由此，BRAF V600E突變型轉移性結直腸癌是結直腸癌中最難治、生存期最短的一種，BRAF V600E突變也常被認為是預后不良的標志。

但是，近期一項臨床試驗結果引起了醫學界的關注，該研究表明BRAF V600E突變型轉移性結直腸癌患者生存期得到明顯改善，進而改寫了NCCN指南，今天就讓小編帶您了解一下。

令人振奮的III期BEACON臨床研究

NCCN指南推薦的原因主要基于III期BEACON研究結果，之前的II期臨床研究也證實了Encorafenib聯合西妥昔單抗的方案對于BRAF V600E突變轉移性結直腸癌患者總體反應率（ORR）為24%，無進展生存期（PFS）提升到4.2個月，總生存期（OS）提升到9.3個月。

實驗設計

BEACON研究是一項開放標簽、全球、三臂的III期臨床研究，旨在研究BRAF 抑制劑Encorafenib、MEK抑制劑Binimetinib聯合EGFR抑制劑cetuximab（西妥昔單抗）治療既往接受1~2種方案治療失敗的BRAFV600E突變轉移性結直腸癌患者的安全性與療效，該安全性導入研究共招募30名有BRAFV600E突變且經過1-2次治療且發生進展的轉移性結直腸癌患者。

患者接受Encorafenib（300 mg，每日一次）+Binimetinib（45 mg，每日兩次）+西妥昔單抗（初始劑量400 mg/m2，維持劑量250 mg/m2，每周一次），主要終點為安全性和耐受性評估，功效終點為緩解持續時間（DOR）、客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

本試驗項目研究結果發布在2018年的ESMO世界消化道腫瘤大會上。

治療效果

在30例接受了三類靶向藥物聯合治療的轉移性結直腸癌患者中，有29例檢測到有BRAF V600E突變，到數據截止日期，有6例患者仍在接受治療，其他24例中止研究（21例因為病情進展，1例因不良反應停止，1例為其他原因）。

研究者在29例BRAF V600E突變患者中評估功效，客觀緩解率達到48%，（14例患者患者被證實達到病情有所緩解，其中3例患者完全緩解，其余11例部分緩解），其余15例患者疾病穩定獲得最佳療效，其中9例患者病情穩定大于6個月，根據初步評估，此次研究中位PFS為8.0個月，既然接受過1種者2種方案治療的患者PFS相似（分別為7.6個月和8.1個月）。

同時，研究者對該治療方案不良反應進行了記錄分析，3~4級不良反應多為疲乏（13%）、尿路感染（10%）、天冬氨酸氨基轉移酶升高（10%）、磷酸肌酸激酶升高（10%），貧血（10%），不良反應與已知的BRAF、MEK、和EGFR抑制劑的毒性一致，無明顯改變。

作為轉移性結直腸癌中生存期最短的分型，BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌患者的治療一直時臨床治療的難點。之前的治療策略一種是采用FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康）聯合貝伐珠單抗的強力治療方案，另一種是基于SWOG S1406臨床研究中的BRAF抑制劑（達拉菲尼）聯合EGFR抑制劑（西妥昔單抗）與伊立替康的方案。

而此次公布的BEACON CRC III期臨床研究數據中，我們可以看到Encorafenib、Binimetinib、西妥昔單抗三類靶向藥物聯合治療的耐受性良好，并且不良反應與已知的BRAF、MEK、和EGFR抑制劑的毒性一致，通過對比BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌患者歷史生存數據，本項研究對生存期有著顯著改善，其無進展生存期（8個月）已經高于當前標準治療的總生存期，總生存期（OS）更是達到了15.3個月，成為歷史新高。

據小編了解，Encorafenib、Binimetinib兩款藥物在國外上市不久，不太容易獲得。國內患者應該如何從此研究結果中獲益呢？

如果您確診為BRAF V600E突變轉移性結直腸癌，您可以聽取醫生的建議，在全面評估自身的情況下，針對性的選擇相應的治療藥物。

我們也希望在有關部門和相關藥企的共同努力下，加速審批和提高藥品的可及性，讓更多BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌患者得到切實有效的治療。

參考文獻

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JCO.18.02459