當眾多治療手段和治療藥物呈現在臨床醫生面前時，怎樣合理選擇就成為了關鍵問題，這一點在轉移性結直腸癌（mCRC）的后線治療中顯得尤為重要。近日，在第四屆消化道腫瘤錢塘峰會召開之際，中山大學附屬腫瘤醫院李宇紅教授就為我們系統梳理了mCRC后線治療藥物的選擇思路，以期幫助廣大醫生在充分利用現有資源的基礎上制定治療計劃，為患者爭取更長的生存時間和更好的生存質量。

       隨著氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑等“常青樹”式藥物和西妥昔單抗、貝伐珠單抗等“少壯派”靶向藥物及其組合在結直腸癌治療領域發揮著舉足輕重的作用，如今mCRC患者中位總生存期（OS）得到了很大程度延長，但是，眾多患者在使用這些藥物后仍然會出現疾病進展，三線及后線治療究竟該何去何從？

      積極尋找干預靶點，針對性予以靶向藥物治療

      對于后線治療的患者，應盡可能積極尋找有藥物可以干預的靶點。對于有可干預藥物靶點的患者來說，根據各自靶點的不同為其選擇合理的藥物才是重中之重。1.針對基因錯配修復功能缺陷（dMMR）或微衛星高度不穩定（MSI-H）mCRC患者，免疫治療應該是首選。2018年Keynote-164和Checkmate-142兩項研究格外引人矚目，帕博利珠單抗和納武利尤單抗已被美國FDA獲批用于MSI-H mCRC的后線治療中，同時，有研究證實CTLA4單抗與PD-1單抗的聯合或許可以帶來優于PD-1單抗單藥的療效；2.針對BRAF突變型mCRC患者，SWOG-S1406研究證實VIC三藥聯合（維羅非尼、西妥昔單抗和伊立替康）在難治性BRAF V600突變型mCRC中的臨床獲益，支持VIC作為此分子亞型的一種潛在的新型治療選擇。3.針對HER-2陽性mCRC患者，HERACLES和MyPathway研究結果提示，曲妥珠單抗與拉帕替尼或帕妥珠單抗聯合可以作為一種新的靶向治療方案。

       研究證據涌現，更多藥物獲批mCRC后線治療

       針對上述靶向藥物治療失敗或者無可干預藥物靶點的患者，目前已在不同國家獲批上市的mCRC后線治療藥物有瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）。其中，瑞戈非尼是一種多靶點口服多激酶抑制劑，全球的CORRECT研究和中國的CONCOUR研究結果均證實瑞戈非尼在mCRC后線治療中可顯著延長mCRC患者OS；呋喹替尼是一種高選擇性VEGFR抑制劑，其在中國患者中進行的三線治療晚期mCRC的III期臨床研究（FRESCO）證實可以顯著延長患者OS。

       另外一種口服制劑TAS-102是由曲氟尿苷（FTD）與鹽酸替匹嘧啶（TPI）組成的一種口服復方制劑，主要作用機制是FTD在DNA復制過程中取代胸腺嘧啶摻入DNA雙鏈，導致DNA功能障礙而產生抗腫瘤的作用。既往全球多中心III期臨床研究RECOURSE證實，TAS-102可以顯著延長標準治療失敗mCRC患者生存期且患者耐受性良好。截止2019年2月，TAS-102已獲全球66個國家批準，并被國際權威指南推薦為mCRC患者三線標準治療藥物。在亞洲開展的TERRA研究是RECOURSE研究在亞洲人群的再次驗證，試驗結果再次證明對于標準治療失敗mCRC患者TAS-102安全有效且沒有地域差異，無論是歐美人群還是亞洲人群均能從TAS-102治療中獲益。

       由于TERRA、CONCUR和FRESCO等研究入組患者標準不一致，均用安慰劑做對照組，不應該將這三個研究數據結果做平行比較。因此，在臨床上這三種口服藥物療效孰優孰劣，目前尚無定論。有一項日本的REGOTAS研究回顧性的分析了瑞戈非尼和TAS-102對標準化療失敗的mCRC患者的療效，與瑞戈非尼相比，TAS-102組的TTF（治療至失敗的時間）更好（p=0.025），TAS-102在≥65歲的患者中顯示生存獲益（7.7個月vs 6.2個月，p=0.012）；安全性方面，兩個藥物的不良反應譜不同，TAS-102主要以血液學毒性為主，瑞戈非尼主要以手足皮膚反應等非血液學毒性為主；這對于我們在臨床中對不同的患者選擇不同的藥物給予治療有一定的幫助。期待未來有更多關于藥物間療效對比的研究進行，從而為患者選擇三線藥物以及如何安排用藥順序提供更加有力的證據。

       百花齊放：創新與實踐是永葆科研春天的不二之道

       除了上述后線治療中可以采取的兩種策略外，還有關于適合局部區域處理的手段值得我們關注，比如通過靶向的大劑量高能量β輻射起到殺死癌細胞目的，同時又不傷害健康肝臟組織的釔90樹脂微球，研究證實其可以用于治療化療耐藥mCRC肝轉移患者。另外，一些前線使用過的藥物包括靶向藥物西妥昔單抗的重新引入，對于部分患者可能也是合適的選擇。

       綜上我們可以看到，針對不同人群的mCRC后線治療手段各有千秋，但總體上，療效有待進一步提高；同時，怎樣的治療順序以及合理的安排也是需要研究者通過更多的研究證據來證實的。我們期待更多既有療效又安全的新藥豐富臨床選擇，但同時也希望臨床醫生在繁雜的選擇中清楚怎樣“擇善而行”，為廣大患者帶來切實的獲益。